Muitos animais predadores de grande porte nas Américas se alimentam de veados-de-cauda-branca, incluindo lobos cinzentos, crocodilos, leões da montanha e grandes felinos semelhantes, como onças. Além disso, os cervos fulvos costumam ser alvos de predadores de médio porte.
Bobcats, coiotes e wolverines são conhecidos por derrubar cervos fulvos ou cervos adultos pouco saudáveis. Existem relatos de pássaros predadores, como as águias, que também tentam atacar os cervos. No entanto, como as populações de predadores grandes e médios diminuíram na maior parte das Américas, o maior risco atual para muitas populações de veados-de-cauda-branca é, na verdade, caçadores humanos e cães domésticos.
