O rio Mississippi é importante devido à sua necessidade no comércio americano. Cidades como Nova Orleans, St. Louis e Minneapolis obtêm água do rio.
O rio Mississippi fornece energia hidrelétrica para várias cidades diferentes. O rio é o segundo mais longo dos Estados Unidos e tem 25 eclusas e represas. O rio também drena as águas das enchentes, o que evita que muitas regiões dos Estados Unidos sejam inundadas. Na verdade, existem 31 estados e 2 províncias canadenses que drenam água para o Mississippi. Isso inclui milhares de rios e riachos, que compõem seu sistema de drenagem. As barcaças de transporte em todo o meio-oeste podem embarcar de e para os portos acessíveis através do Golfo do México, o que torna importante o comércio e o transporte. O transporte ao longo do rio é o meio de transporte mais barato de ida e volta do sudeste dos Estados Unidos. O rio foi crítico na Guerra Civil, e muitos barcos lutaram nele pelo controle dos vários portos localizados ao longo do rio. O comércio de barcos a vapor da Guerra Civil foi particularmente importante, embora tenha sido amplamente substituído por trilhos.
Hernando de Soto descobriu o rio para os europeus em 1541, embora outras culturas, como a espanhola, provavelmente já o tivessem descoberto.
