Uma epidemia de varíola varreu o Império Inca, enfraquecendo-o bem a tempo de o conquistador espanhol Francisco Pizarro e seus homens e aliados conquistá-lo. Há também fortes evidências de que o império já estava se desintegrando , sua infraestrutura foi danificada pela superexpansão e seu governo por conflitos.
O imperador inca Huayna Capac morreu de varíola junto com seu herdeiro assim que os conquistadores fizeram contato com o império. Por ter outros dois filhos, Atahualpa e Huascar, que aspiravam ao trono, sua morte desencadeou uma guerra civil. Pouco depois de Atahualpa ter matado seu meio-irmão Huascar, Pizarro executou Atahualpa e instalou seu próprio rei fantoche, um adolescente chamado Manco Inca.
Os Incas se levantaram contra Pizarro mais uma vez quando a esposa de Manco Inca foi roubada pelo irmão de Pizarro. Eles foram esmagados por espanhóis fortemente armados, e a crescente devastação da varíola impediu mais resistência.
