Como resultado das interações entre o Velho e o Novo Mundo que começaram com a viagem de Cristóvão Colombo às Américas, várias novas doenças foram introduzidas na população nativa americana, incluindo gripe, varíola, malária, sarampo e amarelo febre. O sistema imunológico dos nativos americanos, nunca tendo sido exposto às doenças antes da chegada dos europeus, mostrou-se altamente suscetível aos novos patógenos. Algumas estimativas colocam o número de mortes por doenças europeias entre as populações nativas americanas em 80 a 95 por cento durante os primeiros 150 anos após o desembarque de Colombo em 1492.
A maioria das doenças trazidas para as Américas pelos europeus eram altamente contagiosas e se espalharam rapidamente entre a população nativa americana, mesmo nos casos em que os grupos afetados não tinham contato direto com europeus. A varíola, doença para a qual um número significativo de europeus já havia desenvolvido uma imunidade adquirida, foi a mais mortal das novas doenças trazidas para o litoral americano. Uma perda de vidas comparativamente muito maior por varíola ocorreu entre os nativos americanos do que as mortes sofridas pela Europa durante a propagação da peste bubônica, conhecida como Peste Negra.
Acredita-se que a febre amarela no continente americano seja resultado do comércio de escravos no Atlântico. Os escravos que foram trazidos para as Américas já haviam desenvolvido uma imunidade adquirida à doença na África, mas o sistema imunológico dos indígenas americanos e dos colonos europeus não estava preparado para combater a doença e epidemias de febre amarela continuaram a estourar nas colônias até o 1800.
