Hernando de Soto não tinha filhos conhecidos, apesar de ter uma esposa. Casou-se com Seville Dávila um ano após sua conquista do Peru, mas ficou inquieto em casa com sua nova esposa. Eles não tiveram filhos, e De Soto vendeu todos os seus pertences para zarpar para a Flórida.
Hernando de Soto foi um explorador conhecido por organizar a batalha que resultou na conquista do Peru, explorando a Flórida e a América do Norte e sendo o líder da primeira equipe europeia de exploradores a viajar pelo rio Mississippi.
Ele explorou outras áreas, além da Flórida, incluindo Geórgia e Alabama. Atingido por febre após cruzar o rio Mississippi, ele morreu e nomeou Luis de Moscoso Alvarado como o líder da exploração. Seu corpo estava submerso no rio que ele descobriu.