O primeiro grande assentamento europeu foi construído no Arizona em 1752 em Tubac pelos espanhóis; era um posto militar avançado no rio Santa Cruz, ao norte de Nogales. Este assentamento foi uma resposta à agitação entre os Pima, uma das várias tribos indígenas.
Os espanhóis no Arizona eram exploradores e missionários, além de colonos. De 1539 a 1605, quatro expedições espanholas cruzaram o território em tentativas infrutíferas de encontrar tesouros. Os franciscanos vieram do Rio Grande para trabalhar entre os índios Hopi. Jesuítas vieram do sul, liderados por Eusebio Kino em 1692, para o trabalho missionário entre os Pima e eventualmente estabeleceram uma estação missionária perto de Tucson. A evidência da presença humana no Arizona remonta a mais de 12.000 anos.
