Meriwether Lewis e William Clark encontraram ou ouviram falar de mais de 100 tribos nativas americanas, incluindo as tribos Teton Sioux, Yankton Sioux, Crow, Osage e Walla Walla. A jornada durante o início do século 19 os levou por muitos territórios indígenas no que hoje é o oeste dos Estados Unidos.
Entre os índios das planícies, Lewis e Clark encontraram as tribos Blackfeet, Omaha, Missouri, Kaw e outras. Eram nativos americanos com um estilo de vida nômade, seguindo rebanhos de búfalos.
Na Grande Bacia, os exploradores encontraram os índios Shoshone e Bannock, que principalmente buscavam alimentos como nozes e frutas vermelhas.
Ao longo da bacia do rio Columbia, os viajantes encontraram índios do planalto, como o Palouse e o Flathead, que eram pescadores experientes.
Os nativos americanos da costa noroeste eram excelentes marceneiros, e Lewis e Clark encontraram totens pela primeira vez entre TiIlamook e Clatsop.
