Os humanos são os maiores inimigos dos grandes tubarões brancos. Os grandes tubarões brancos estão entre os milhões de tubarões que a cada ano ficam presos em redes de pesca, descartados por navios de pesca como captura acidental ou têm suas barbatanas cortadas para sopa de barbatana de tubarão.
O segundo maior inimigo dos grandes tubarões brancos é a baleia assassina. Na verdade, o maior golfinho do mundo, a baleia assassina foi observada atacando grandes tubarões brancos usando ataques coordenados com outros membros do grupo familiar da baleia assassina, conhecido como pod.
Outro grande inimigo dos grandes tubarões brancos são outros grandes tubarões brancos. Os grandes tubarões brancos são vivíparos, o que significa que os animais dão à luz filhotes vivos. No útero, os filhotes de tubarão canibalizam seus irmãos até que apenas um ou dois permaneçam. Quando os filhotes de tubarão branco nascem, eles devem nadar para longe da mãe para evitar serem comidos. Sabe-se que grandes tubarões brancos atacam e matam rivais percebidos.
