A vespa falcão tarântula é o maior inimigo natural da tarântula. Muitos animais e insetos, incluindo mamíferos maiores, répteis, pássaros e larvas voadoras, também comem tarântulas.
A vespa gavião tarântula caça a tarântula, encontra sua toca e a atrai para fora. A vespa então pica a tarântula, paralisando-a. Depois, a vespa arrasta a tarântula para seu covil e põe um ovo na aranha. Quando a larva de vespa eclode, ela come a tarântula. Mamíferos maiores, como coiotes, raposas, doninhas e gambás, costumam comer tarântulas. No entanto, muitas vezes desistiam logo após o início, devido aos pelos farpados e aos movimentos ágeis da aranha. Répteis, como lagartos grandes e cobras, às vezes comem tarântulas. No entanto, isso pode ser perigoso, pois tarântulas também costumam comer lagartos e cobras. Pássaros, como falcões, águias e corujas, às vezes também comem tarântulas.
Às vezes, as moscas comem tarântulas de maneira semelhante à vespa-falcão tarântula. A mosca põe seus ovos na tarântula e, quando os ovos eclodem, eles se enterram na aranha e a comem viva de dentro para fora. Conforme os ovos se transformam em moscas, eles emergem, estourando o abdômen da aranha e matando-a. Os pequenos ácaros também se alimentam de tarântulas, mas normalmente não causam a morte.
