Os esquilos se protegem correndo, se escondendo e lutando. Lutar, como arranhar e morder, geralmente é o último recurso para os esquilos. Correr e até mesmo se camuflar são seus primeiros instintos quando confrontados com um possível perigo.
De acordo com a Welcome Wildlife, os esquilos correm e até nadam quando fogem dos perseguidores. Outras vezes, permanecem perfeitamente imóveis e se camuflam contra a casca das árvores. Os esquilos também gostam de manter objetos como troncos de árvores entre eles e o perigo. Como as árvores são tão importantes para suas defesas naturais, os esquilos caçam e constroem ninhos nelas.
Algumas espécies de esquilo são mais agressivas do que outras. Por exemplo, os esquilos vermelhos de Minnesota são mais propensos a lutar contra os agressores, se necessário. Este comportamento agressivo se estende a outros esquilos, até mesmo da mesma espécie. Eles são terrivelmente territoriais, e cada esquilo tem seu próprio acre ou dois de espaço.
O esquilo terrestre da Califórnia, por outro lado, desenvolveu técnicas de proteção específicas por meio de evolução e adaptação. Esta espécie é imune ao veneno da cascavel do Pacífico Norte, sua vizinha e predadora natural. Esta espécie também sinaliza com sua cauda, chamada bandeira de cauda, para alertar a cobra e informá-la de que sabe que a cobra está lá.
