Esquilos são onívoros oportunistas, mas a maior parte de sua dieta é composta de sementes, nozes, brotos, frutos e folhas. Ocasionalmente, os esquilos predam em lagartos, cobras, minhocas, pássaros, ovos ou insetos. Os esquilos são equipados com incisivos muito longos que os ajudam a roer as duras cascas das nozes.
Os esquilos são animais muito adaptáveis e muitos se adaptaram para viver em ambientes suburbanos e urbanos. Nesses lugares, os esquilos continuam a comer sua comida natural quando podem encontrá-la, mas também consomem uma grande quantidade de comida produzida pelo homem, como lixo ou ração para animais de estimação. Os esquilos podem se tornar um grande incômodo para quem instala comedouros para pássaros em seus quintais, pois eles expulsam os pássaros dos comedouros e consomem grandes quantidades de sementes.
Os esquilos são importantes agentes de dispersão de sementes, tornando-os parceiros muito importantes para as árvores que os alimentam. Por exemplo, os esquilos gostam muito de nozes. Enquanto comem algumas dessas nozes assim que as encontram, enterram ou escondem outras para recuperá-las posteriormente. Os esquilos se lembram de onde a grande maioria das nozes estava armazenada e, eventualmente, voltam para comê-las. No entanto, os esquilos ocasionalmente perdem algumas das nozes ou morrem antes de serem capazes de recuperá-las. As nozes que sobraram ou perdidas acabam se transformando em árvores. Como os esquilos são muito móveis, as árvores podem se espalhar por grandes distâncias, enquanto permanecem no mesmo lugar.
