O clima das Grandes Planícies varia muito de norte a sul e de leste a oeste. As áreas do sul da região podem ter altas temperaturas durante grande parte do ano, enquanto as partes do norte costumam ser bem mais frias. As áreas orientais também são muito mais úmidas do que o oeste semi-árido.
As temperaturas em janeiro e fevereiro são muito baixas em toda a região, variando de 40 graus Fahrenheit nas planícies do sul a 10 graus Fahrenheit nas pradarias canadenses. As temperaturas no verão são muito mais altas, com média de cerca de 80 graus Fahrenheit nas planícies do sul e 66 graus Fahrenheit nas pradarias canadenses.
A precipitação aumenta significativamente de noroeste para sudeste, com o sudeste tendo mais de 40 polegadas por ano em comparação com menos de 14 polegadas em algumas partes do Canadá e Montana. A primavera nas Grandes Planícies é caracterizada por tempestades com chuvas fortes, ventos fortes e tornados. A neve é comum na maioria das planícies durante o inverno, variando de 1 polegada nas regiões do sul a mais de 40 polegadas nas seções do norte.
O clima variável das planícies é em grande parte devido ao movimento de diferentes massas de ar. As massas secas e frias do Canadá trazem ar frio e seco através das planícies, enquanto as massas de ar que se movem para o norte originárias do Golfo do México e do Caribe freqüentemente trazem ar quente e úmido para a região. Além disso, o ar quente e seco pode subir dos desertos do sudoeste e o ar do Oceano Pacífico geralmente se move para o leste, cruzando cadeias de montanhas que produzem um efeito significativo de aquecimento e secagem.
