As mambas negras comem pequenos mamíferos encontrados em sua área de distribuição africana, incluindo roedores como esquilos e outros como os hyraxes, junto com pássaros ocasionais. Eles matam suas presas com veneno, atacando duas vezes e injetando uma neurotoxina , e eles não comem até que sua presa esteja paralisada ou morta.
As mambas negras freqüentemente se abrigam em estruturas humanas e são imprevisíveis e agressivas em seu comportamento. O veneno das mambas negras é famoso por seu perigo para os humanos, e um humano atingido por uma mamba negra pode morrer 20 minutos depois. Se for mordido, atenção médica imediata é necessária e suporte de vida pode ser necessário até que o sistema imunológico se recupere.
