Um efeito colateral do Benadryl é que causa sonolência, que pode fazer as pessoas adormecerem. Vários soníferos de venda livre contêm anti-histamínicos, como difenidramina e succinato de doxilamina, por causa de seus potentes efeitos sedativos.
As histaminas são compostos químicos produzidos pelo corpo e são ativados quando uma substância estranha potencialmente perigosa é detectada. Quando alguém tem um resfriado ou alergia, as histaminas são responsáveis por respostas inflamatórias, como espirros ou coriza. Os anti-histamínicos como o Benadryl aliviam os sintomas ao bloquear os receptores de histamina. Os anti-histamínicos não conseguem discriminar os receptores, portanto, também bloqueiam os receptores cerebrais que regulam o sono e a vigília. Alguns anti-histamínicos mais recentes causam menos sonolência.