Em cada estágio da vida, os caranguejos azuis são suscetíveis a uma classe diferente de predadores, embora seu predador mais consistente seja o ser humano. Durante o estágio larval, os caranguejos azuis mais comuns incluem os pequenos predadores espécies de peixes e medusas. Em seu estágio adulto e desenvolvido, peixes maiores, pássaros e até mesmo muitas espécies de mamíferos se alimentam de caranguejos azuis.
O caranguejo comercial e a destruição humana dos habitats dos caranguejos azuis diminuíram drasticamente a população de caranguejos azuis em todo o mundo. Particularmente na área da Baía de Chesapeake, as populações de siri-azul caíram drasticamente desde a década de 1990.
Várias espécies de peixes grandes atacam o siri-azul em seu estado adulto. Quando os caranguejos estão em muda, seus corpos ficam moles e expostos, o que os torna particularmente vulneráveis a esses peixes predadores. Alguns tipos de peixes que se alimentam de caranguejos azuis regularmente incluem tambor vermelho, corvina, robalo, enguias e até tubarões.
As aves se alimentam de caranguejos azuis em corpos d'água costeiros e rios de maré. Eles normalmente comem larvas de caranguejo offshore, pequenos caranguejos em crescimento e caranguejos adultos em leitos de ervas marinhas ou pântanos. Exemplos de pássaros que se alimentam de caranguejos azuis incluem garças, garças e patos mergulhadores.
Muitas tartarugas marinhas também são predadores comuns, com a única exceção sendo a tartaruga verde, que se sustenta com uma dieta vegetariana. O Atlantic Ridley e a tartaruga cabeçuda atacam caranguejos.
Também é digno de nota que a espécie de siri-azul é altamente canibal, e adultos foram vistos devorando seus próprios filhotes na fase de larva.
