Predadores primários de porcos-espinhos incluem coiotes e linces que gostam de seu corpo grande e amplo suprimento de carne. Alguns lobos e corujas também caçam porcos-espinhos. Em relação a outros roedores, os porcos-espinhos têm um pequeno número de inimigos porque outros animais não gostam de lidar com suas penas afiadas.
Os humanos representam uma das maiores ameaças aos porcos-espinhos. Muitos porcos-espinhos morrem nas estradas quando são atropelados por veículos motorizados. Algumas pessoas caçam porcos-espinhos para comer. Como os porcos-espinhos causam danos a árvores, mudas, plantações, pneus e linhas de alta tensão devido à sua atividade de mastigação, as pessoas os consideram uma praga e usam armadilhas ou envenenamento para eliminá-los.
