Raposas, linces, cães, falcões e corujas são vários predadores de coelhos. Cobras, corvos e esquilos vermelhos consomem coelhos ocasionalmente. Os seres humanos também matam muitos coelhos, deliberadamente como pequenos caçadores e inadvertidamente quando os atropelam com seus carros.
Coelhos selvagens veem ameaças de mais espécies do que coelhos urbanos, incluindo várias espécies de corujas e pássaros maiores. Um de seus principais predadores aviários é a coruja-dos-chifres. As corujas-de-chifres, assim como os coelhos, são classificadas como noturnas. Eles se alimentam e caçam durante a noite, fazendo ataques rápidos e silenciosos aos coelhos. Coelhos e lebres, primos próximos maiores de coelhos que vivem no oeste dos Estados Unidos, constituem quase 75% da dieta das corujas.
Enquanto os coelhos selvagens temem as aves de rapina e grandes mamíferos, os coelhos urbanos enfrentam ameaças de animais domésticos e até de humanos. Às vezes, as pessoas acidentalmente perturbam e danificam os ninhos dos coelhos, realizando atividades de rotina, como cortar a grama. Tal como acontece com outros animais, doenças e enfermidades representam ameaças para algumas populações de coelhos; esses animais são suscetíveis à tularemia, uma doença que se transmite ao homem.
Os coelhos muitas vezes não sobrevivem além dos 3 anos de idade. Para compensar as perdas devido à predação, os coelhos têm taxas reprodutivas muito altas. As fêmeas podem ter até sete ninhadas por ano, embora a média seja de três ou quatro. Freqüentemente, os coelhos engravidam imediatamente após o parto. Os coelhos amadurecem muito rapidamente e as fêmeas são capazes de se reproduzir aos 2 a 3 meses de idade.
