Uma grande diversidade de mamíferos, pássaros, peixes, anfíbios e répteis pode ser encontrada no Deserto Simpson, de acordo com a terra. A área tem um grau de biodiversidade mais alto do que a maioria das regiões áridas australianas devido a sua proximidade com grandes várzeas.
O Deserto de Simpson é capaz de abrigar uma grande variedade de vida selvagem devido a inundações frequentes. As enchentes se originam fora do deserto, mas irão fluir para a região. As inundações tendem a ocorrer em intervalos de 2 a 3 anos, o que cria zonas húmidas temporárias. Esses pântanos são importantes criadouros para muitas espécies de peixes, além de abrigar pássaros como o pelicano australiano, o cisne negro e a garça.
Muitos animais que vivem no deserto de Simpson são noturnos, aproveitando as baixas temperaturas à noite; para evitar o calor durante o dia, eles vão cavar no subsolo. Alguns desses animais noturnos incluem o bilby, o camundongo pulo-escuro e o dunnart de pés peludos.
