A diferença entre bisões e búfalos tem a ver com o pelo grosso, chifres curtos, cabeça maciça e corcunda distinta presente no bisão. Embora pertençam à mesma família de mamíferos, o bisão americano é um gênero distinto dentro da família Bovidae.
Os búfalos são bem adaptados a climas frios, enquanto os búfalos, como os búfalos africanos e asiáticos, tendem a viver em climas mais quentes. Os búfalos têm chifres muito mais longos, normalmente usados para mover arbustos ou jogar lama fria em sua pele nua para proteção do sol. Como alternativa, os bisões usam seus chifres curtos e afiados como defesa contra predadores.
O caso de identidade equivocada começou quando os primeiros colonizadores europeus chegaram à América do Norte e identificaram erroneamente o bisão como uma espécie de búfalo com a qual estavam familiarizados. Uma distinção clara seria identificada mais tarde, mas o termo impróprio permaneceu. Os termos búfalo e bisão são quase universalmente usados como sinônimos pela maioria dos americanos quando se referem ao bisão americano.
O bisonte nunca foi totalmente domesticado pelas primeiras sociedades agrícolas, embora se acredite que ambas as espécies de búfalos são a raiz da moderna carne de bovino e leite para a maior parte do mundo. As semelhanças entre vacas domésticas e espécies de búfalos selvagens são muito maiores do que aquelas compartilhadas por bisões e búfalos.
