Monotremados, marsupiais e mamíferos placentários diferem em detalhes superficiais relacionados aos dentes e estrutura óssea, mas a principal diferença está nos modos de reprodução. Placentais, ou "Eutheria", gestam seus filhotes internamente; marsupial, "Metatheria", a prole se desenvolve principalmente fora do corpo da mãe e monotremados, "Prototheria", botam ovos.
Os monotremados divergiram de todos os outros mamíferos há cerca de 190 milhões de anos e desenvolveram-se em isolamento reprodutivo desde o início do período jurássico. Eles não têm dentes, mas mastigam a comida com o palato ósseo endurecido ou gengivas endurecidas. Eles têm processos ósseos na pelve que correm ao longo de suas superfícies ventrais, e seus órgãos sexuais e excretores se abrem em uma única abertura chamada cloaca.
Os marsupiais divergiram dos mamíferos placentários há aproximadamente 100 milhões de anos, durante o período Cretáceo. Possuem dentes especializados, embora com número variável de incisivos, e a maioria possui o processo ósseo dos monotremados. Cerca de metade dos marsupiais têm bolsas abdominais, que são usadas para incubar seus descendentes profundamente subdesenvolvidos. Os úteros marsupiais e os canais de parto são bífidos, e os pênis dos homens também são divididos em dois.
Os placentários são o maior grupo de mamíferos vivos. Seus dentes são diversificados, mas seguem um padrão regular de três incisivos, um conjunto de caninos e molares na parte posterior da mandíbula. Os euterianos não têm processo ósseo ventral e incubam seus filhotes internamente. Há alguma sobreposição dos tratos urinário e genital entre as placentas, mas o reto é distinto do trato urogenital.
