Os guaxinins na natureza têm de enfrentar uma série de predadores, incluindo pumas, onças, coiotes, cães, raposas e certos tipos de corujas. A área geográfica onde o guaxinim está localizado determina quais desses animais serão os predadores primários. Por exemplo, o jaguar não será um predador do guaxinim no norte dos Estados Unidos, mas pode ser uma das principais preocupações na América Central.
O guaxinim comum varia naturalmente do Canadá até o sul do Panamá e pode ser encontrado em áreas rurais e urbanas. Os guaxinins urbanos normalmente têm poucos predadores. Durante o século 20, o guaxinim foi introduzido em outras partes do mundo, incluindo Japão, Alemanha e Rússia, adicionando diferentes tipos de predadores à lista. Embora ser comido seja um risco inerente a qualquer animal de pequeno porte, os guaxinins são mais frequentemente mortos por doenças, infecções ou atropelamentos com carros que passam.
Guaxinins que vivem na natureza têm dentes afiados para ajudar a afastar predadores menores e pêlo espesso que fornece uma camada de proteção contra mordidas de outros animais. Para escapar da predação por animais maiores em busca de comida, os guaxinins são excelentes nadadores e podem subir em árvores com bastante facilidade com suas garras afiadas.
