Os lobos cinzentos comem principalmente grandes herbívoros, como veados, alces, alces, bisões, caribus, bois almiscarados, carneiros selvagens, renas e alces. Quando necessário, complementam sua dieta com animais menores como coelhos, lebres, castores, esquilos, camundongos, pássaros, peixes, cobras e lagartos. Eles também comem vegetais e frutas, como maçãs, peras, mirtilos e beladona. Em áreas densamente povoadas por humanos, eles se alimentam de gado e lixo.
Os lobos costumam caçar em matilhas para derrubar animais de grande porte. Eles localizam uma presa potencial ao farejá-la a favor do vento. Aproximando-se da presa furtivamente, eles tentam chegar o mais perto possível sem serem detectados. Se uma presa grande se mantiver firme, os lobos geralmente recuam. No entanto, se a presa correr, os lobos vão atrás. Eles normalmente matam a presa mordendo seu lado ou sua garganta, fazendo com que ela enfraqueça enquanto sangra. Quando a presa cai, a matilha a ataca e começa a comer vorazmente. Um lobo adulto pode comer até 20 libras de carne com uma única alimentação e às vezes come várias vezes ao dia.
Embora historicamente haja muitos casos registrados de lobos atacando humanos, os ataques de lobos para predação nos tempos modernos são raros. Quando os humanos são vítimas de ataques predatórios, quase sempre são crianças ou mulheres. Os ataques ocorrem principalmente nas florestas do norte da Europa e Ásia e raramente na América do Norte.
