Os tubarões-tigre são predadores de vértice, mas são suscetíveis a serem predados por outros predadores de vértice - especialmente humanos. Além de serem consumidos por humanos como resultado de operações de pesca e barbatanas, os tubarões-tigre são comidos por grandes tubarões-brancos, baleias assassinas e outros tubarões-tigre.
A cada ano, milhões de tubarões são vítimas de barbatanas humanas, onde as barbatanas são cortadas para serem usadas na sopa de barbatana de tubarão e a carcaça é jogada ao mar. Além de suas barbatanas, que servem como ingrediente principal na sopa de barbatana de tubarão, os tubarões-tigre também são colhidos para seus fígados e carne.
Os grandes tubarões brancos, os maiores peixes predadores do mundo, também matam e comem tubarões-tigre, principalmente por causa da vantagem de tamanho do grande tubarão branco sobre o tubarão-tigre. As baleias assassinas, também chamadas de orcas, se alimentam de tubarões-tigre como uma refeição oportunista e caçam ativamente tubarões-tigre que tentam competir por presas de baleias-assassinas.
Os tubarões-tigre também comem outros tubarões-tigre. O tubarão-tigre é ovovivíparo, o que significa que os filhotes de tubarão se desenvolvem em ovos dentro do útero da mãe e, uma vez que nascem, devem nadar para longe da mãe para evitar serem comidos. Mesmo quando o filhote amadurece e se torna adulto, há uma ameaça persistente de ser consumido por tubarões maiores de qualquer espécie.
