Pythons têm muitos predadores. Pítons jovens estão sujeitos à predação de pássaros, cães selvagens, hienas, cobras maiores e até mesmo insetos e aranhas. As pítons adultas não são imunes a riscos e podem ser atacadas e comidas por aves de rapina, leopardos e leões.
Nem todas as pítons são enormes, embora as pítons birmanesas, as pítons rochosas africanas e as pítons reticuladas estejam entre as maiores cobras do mundo. Mesmo entre as espécies gigantes, os filhotes geralmente não têm mais que 60 centímetros de comprimento, e a menor píton do mundo, a formiga-morro ou píton pigmeu, mede apenas cerca de 23 centímetros na maturidade. Os pítons são particularmente vulneráveis quando acabam de comer, pois são menos ativos.
