As cascavéis se alimentam principalmente de pequenos mamíferos e pássaros. Eles também comem cobras, como outras cascavéis e cobras-liga, lagartos, sapos e grandes insetos, como gafanhotos.
Os pequenos mamíferos dos quais as cascavéis se alimentam incluem coelhos, ratos, camundongos, esquilos, esquilos e cães da pradaria. Eles se alimentam de pássaros como codornizes, corujas, pássaros zombeteiros, pardais e cotovias. Eles se escondem e esperam em uma emboscada por sua presa ou às vezes a perseguem em buracos. As fossas entre os olhos e o nariz são sensíveis ao calor e os ajudam a localizar a presa, mesmo no escuro. As cascavéis incapacitam ou matam suas presas injetando veneno de presas afiadas e ocas em suas mandíbulas superiores. As presas normalmente ficam dobradas contra o céu da boca e se estendem ao morder. A maioria das cascavéis tem veneno hemotóxico que danifica o tecido, interrompe a coagulação do sangue e causa necrose. Se a presa não morrer imediatamente, uma cascavel usa o cheiro para rastrear o animal.
Depois que uma cascavel verifica que sua presa está morta, ela localiza a cabeça pelo cheiro e engole a presa com a cabeça. Isso permite que os braços, pernas e asas da presa se dobrem, facilitando a ingestão. Os fortes sucos gástricos da cascavel permitem que ela digira o animal inteiro, tanto a carne quanto os ossos. Se a presa for grande, a cascavel encontra um lugar seguro para se enroscar e digerir a refeição.
