A defesa dos tubarões-tigre concentra-se principalmente em sua anatomia e comportamento. Os tubarões-tigre ficam muito grandes, chegando a 5 metros de comprimento e 1.400 libras. Eles também têm mandíbulas muito poderosas, com os dentes afiados típicos dos tubarões.
Além de grandes, os tubarões-tigre também são fortes. Eles são capazes de caçar e matar grandes animais marinhos, como golfinhos, tartarugas-de-couro e tartarugas-verdes, leões-marinhos e até mesmo outros tubarões. Embora os ataques de tubarão em humanos sejam raros, muitos deles são cometidos por tubarões-tigre. A combinação de tamanho e força ajuda os tubarões-tigre a se protegerem.
Além disso, os tubarões-tigre usam a camuflagem como forma de proteção. Sua cor varia do verde claro ao azul, com um baixo-ventre de cor clara. Isso significa que quando o tubarão é visto de cima, ele se mistura com a água escura. Quando visto de baixo, ele se mistura com a luz da superfície.
Os tubarões-tigre também exibem comportamentos que ajudam na sua autoproteção. Eles são noturnos, então eles são ativos quando muitas outras espécies não o são. Eles se retiram para profundidades menores durante o dia. Da mesma forma, por causa de seu dorso alto e barbatanas dorsais, um tubarão-tigre pode girar rapidamente em seu eixo. Por causa disso, quando confrontado com o perigo, um tubarão-tigre bate em retirada. Antes disso, os tubarões-tigre freqüentemente indicam que se sentem ameaçados por abaixar suas barbatanas peitorais. Isso avisa outros animais para recuar.