Cristóvão Colombo morreu em 1506. Os médicos modernos acreditam que ele sofria de Síndrome de Reiter, ou artrite reativa, uma doença causada por infecções bacterianas intestinais ou doenças sexualmente transmissíveis como gonorreia. Ninguém sabe ao certo a idade de Colombo. foi na época de sua morte, mas os historiadores calculam sua idade em torno de 55 anos.
Quando Colombo voltou de suas viagens à Espanha em 1503, ele estava começando a se sentir mal. Ele sofria de inflamação nos olhos e também de artrite, e surgiram dúvidas sobre sua condição mental. Em maio de 1505, sua condição havia piorado dramaticamente. Ele morreu em 20 de maio de 1506.
Acredita-se que Colombo esteja enterrado na Espanha, na Catedral de Sevilha.
