Colombo nasceu na república italiana de Gênova como filho de um tecelão de lã e pouco se sabe sobre sua infância. Ele pode ter frequentado a escola, mas sabe-se muito pouco porque seus pais eram não é rico o suficiente nem notável o suficiente para manter registros.
Embora a data exata de seu nascimento seja desconhecida, ele provavelmente nasceu em agosto ou setembro de 1451. Como o filho mais velho de Susanna Fontanarossa e Domenico Colombo, Christopher freqüentemente ajudava seu pai com a tecelagem de lã e os negócios de taverna da família. Não há registros históricos de sua trajetória educacional, embora provavelmente tenha sido escassa devido ao tempo que passou trabalhando para o pai. Ainda adolescente, Colombo começou a trabalhar nos navios mercantes que passavam por sua cidade natal. Esses navios transportavam uma variedade de mercadorias e ele começou sua carreira na exploração trabalhando para essas pequenas empresas comerciais.
Na década de 1470, Colombo casou-se com uma mulher chamada Felipa Perestrello Moniz e ela deu à luz o filho deles, Diego, em 1480. A família continuou a viver em Lisboa até a morte de Felipa em 1485. O pai e o filho mudaram-se então para Espanha. Após a mudança, Colombo continuou suas explorações.
Em 1492, Colombo finalmente recebeu a concessão que buscava dos monarcas espanhóis. Ele partiu em 3 de agosto daquele ano com três navios e 104 homens a reboque. A primeira parada foi nas Ilhas Canárias e a viagem durou cinco semanas. Durante a viagem, muitos membros da tripulação morreram. Em 12 de outubro de 1492, Colombo e seus homens chegaram às atuais Bahamas. Ele chamou a área de San Salvador.
