Predadores do polvo incluem enguias, golfinhos e tubarões, entre outros. Os polvos têm muitos meios de dissuadir predadores, incluindo a capacidade de destacar um braço se ele estiver nas mãos de um predador e as glândulas de tinta para liberar nuvens de tinta preta e bloquear a visão dos atacantes. Um polvo também pode liberar saliva venenosa mordendo sua presa.
O polvo tem um corpo macio que o permite se espremer em pequenas fendas e rachaduras para escapar de predadores. Também é um nadador rápido que pode expelir água através de seu manto para se afastar rapidamente do perigo. Um de seus mecanismos de defesa mais poderosos, no entanto, é a capacidade de se camuflar para se ajustar ao ambiente, de modo que os predadores não percebam.
