Embora os totais dependam um pouco de como se define o período colonial, estimativas aproximadas mostram que nas gerações seguintes à chegada da expedição de Colombo, entre 90 a 95 por cento da população nativa americana que teve contato com as incursões brancas pereceu.
Os números exatos sobre o número de mortos de nativos americanos variam entre os pesquisadores. Alguns afirmam que o número chega a 18 milhões de mortos, enquanto outros afirmam que chega a 1,8 milhão. Em qualquer caso, os estudiosos concordam que os resultados para as sociedades, culturas, estruturas políticas e integridade demográfica dos índios americanos foram totalmente devastadores, permitindo aos europeus uma facilidade incomparável em sua busca por terra, trabalho e recursos.
De todas as causas de mortes de índios americanos durante a era colonial, a doença foi de longe a mais devastadora. Embora a varíola, trazida pelos europeus, seja a mais citada dessas doenças letais, outras, incluindo o tifo, a gripe e a peste bubônica, também desempenharam papéis sinistros. Embora se acredite que grande parte da transmissão da doença aos nativos americanos foi inconsciente, também há evidências de episódios em que a transmissão, na verdade a infecção, foi premeditada. Se alguém expandir a noção do período colonial para a era do século 19, o período que viu o maior influxo de colonos brancos no oeste norte-americano, o número de mortos continuará a aumentar vertiginosamente.
Uma declaração emitida pelo US Census Bureau em 1894 sugere que, até aquela data, as guerras travadas pelo governo americano contra os nativos americanos somavam pelo menos 40. Nessas guerras, as estimativas de mortos nativos americanos eram de pelo menos 30.000 com o Censo declaração adicionando a advertência de que o total real de mortes de nativos deve ter sido realmente muito maior - até 50 por cento a mais.
