Os historiadores estimam que a população nativa americana na época do primeiro desembarque de Colombo era de aproximadamente 50 milhões, e essa população diminuiu em até 90 por cento em 1700. Os historiadores consideram a disseminação de doenças, devido à falta de diversidade genética e contato com europeus e africanos, ser responsável pela morte entre 50 e 90 por cento das populações nativas americanas durante este tempo.
Em 1600, a doença já havia dizimado as populações nativas americanas da América Latina e do Sul. Por exemplo, duas epidemias separadas de febre hemorrágica viral em 1545 e 1576 ceifaram a vida de 7 a 18 milhões ou até 85% da população mexicana, e a sífilis, a malária e a varíola erradicaram muitas das tribos da América do Sul. Ondas sucessivas de varíola, peste bubônica, tifo e febre amarela varreram diferentes regiões em vários momentos do século XVII. Outras epidemias tiveram origem no contato com animais domesticados, como surtos de cólera associados à contaminação da água potável pelo gado. Essas epidemias às vezes exterminaram nações inteiras, como os Carib e Arawak.
Em alguns casos, a propagação da doença precedeu a chegada dos colonos europeus. Por exemplo, as tribos de Massachusetts e outras partes da Nova Inglaterra experimentaram epidemias que mataram até 90% da população indígena entre 1600 e 1620, antes que os puritanos e outros grupos colonizassem a região. Os estudiosos atribuem essas epidemias ao contato direto ou indireto com os comerciantes franceses e holandeses.
Outras causas para o declínio nas populações nativas americanas incluem a guerra com os europeus, e entre eles, e a mistura de raças europeias e nativas americanas. Por exemplo, colonos espanhóis, que eram exclusivamente homens, tendiam a se casar com mulheres de tribos locais cujas populações masculinas haviam sido mortas em batalhas ou por doenças.
