Os esquilos têm anatomia relativamente típica de roedores, pois têm caudas longas, quatro membros e incisivos grandes. Além de seus grandes dentes frontais, os esquilos adultos têm 20 outros dentes que lhes permitem mastigar alimentos. Os dentes dos esquilos crescem constantemente, e as atividades constantes de roer dos esquilos ajudam a evitar que os dentes cresçam muito. Os esquilos têm quatro dedos em cada pé da frente, enquanto seus pés traseiros têm cinco dedos.
Os esquilos são cobertos por pêlo espesso, o que ajuda a prevenir ferimentos e protegê-los do frio. Além disso, como o pelo geralmente é marrom, cinza ou preto, isso os ajuda a se esconder dos predadores. Alguns esquilos têm tufos peludos nas orelhas, embora a função ou finalidade dos tufos não seja compreendida. Os esquilos têm caudas longas e espessas, que os ajudam a manter o equilíbrio ao escalar as árvores. Além disso, os esquilos usam suas caudas para se comunicar.
Internamente, os esquilos têm uma anatomia semelhante à da maioria dos outros vertebrados. Sua boca leva ao esôfago e à traqueia, que se conectam ao estômago e aos pulmões, respectivamente. O estômago se conecta ao intestino delgado, que por sua vez se conecta ao intestino grosso. Além disso, os esquilos possuem cérebro, fígado, rins, pâncreas, baço, vesícula biliar e órgãos reprodutivos.
