O plutônio é um dos principais elementos historicamente empregados no desenvolvimento de armas nucleares. É o principal material físsil na maioria das armas nucleares modernas, com 1 quilograma do isótopo de plutônio específico P-239 equivalente na detonação a 10.000 toneladas de explosivo convencional.
O plutônio tem sido usado em armas nucleares desde o início de seu desenvolvimento nos Estados Unidos e em todo o mundo. Foi fundamental para os testes conduzidos por Robert Oppenheimer e sua equipe em Las Alamos durante a Segunda Guerra Mundial. Além disso, o plutônio foi aplicado no desenvolvimento de armas radiológicas, bem como no desenvolvimento das chamadas armas nucleares de "reprodução rápida", que usam um combustível de óxido misto contendo plutônio e urânio.
O isótopo de plutônio 238 é um emissor alfa que possui meia-vida de aproximadamente 87 anos. Essa potência estendida torna este isótopo específico altamente valioso para fornecer energia a dispositivos que requerem longos períodos sem manutenção ou intervenção humana ou dispositivos que têm tarefas ou aplicações muito mais longas do que a expectativa de vida humana normal. Consequentemente, o plutônio tem sido usado em conjunto com aplicações aeroespaciais, como nas sondas não tripuladas Galileo e Cassini. O plutônio também foi usado para alimentar dispositivos sísmicos e outras ferramentas transportadas pela Apollo 14 em 1971. Foi a principal fonte de alimentação para as duas naves Voyager de 1977.
Experiências históricas adicionais com plutônio investigaram seu uso na alimentação de marcapassos cardíacos artificiais e no fornecimento de calor suplementar para mergulhadores. Em configurações de física e química, o plutônio provou ser um agente eficaz na criação de nêutrons quando misturado com berílio.