O principal efeito da Crise de Nulificação foi estabelecer a supremacia do governo federal sobre os governos estaduais. Também acabou se tornando um fator que fez com que os estados do sul anulassem a própria União, ocasionando sua secessão e a criação da Confederação.
Thomas Jefferson e James Madison defenderam pela primeira vez a doutrina da anulação no final do século 18. Jefferson propôs que os estados tivessem o direito de discernir se o governo federal ultrapassou seus limites e poderiam negar quaisquer leis que considerassem inadequadas em suas próprias jurisdições. Enquanto protestava contra a tarifa de 1828, o vice-presidente John C. Calhoun, que era da Carolina do Sul, argumentou que os estados tinham poder de veto sobre a aplicação da lei federal. Quando uma tarifa de compromisso de 1832 modificou apenas ligeiramente a situação, a legislatura da Carolina do Sul convocou uma convenção estadual e adotou a Portaria de Nulificação, que declarou ambas as tarifas nulas e sem efeito para o estado da Carolina do Sul.
O presidente Andrew Jackson respondeu agressivamente. O Congresso aprovou o Projeto de Lei da Força, que lhe permitiu enviar militares para coletar as tarifas. Eles também aprovaram um projeto de lei de compromisso, apaziguando a legislatura da Carolina do Sul e levando-os a retirar a Portaria de Nulificação. No entanto, a agitação nos estados do sul continuou, levando ao início da Guerra Civil em 1861.
