Patrick Henry se opôs à Constituição dos Estados Unidos porque acreditava que ela dava muito poder ao governo central às custas dos governos estaduais. Essa posição antifederal o levou a evitar a Convenção Constitucional de 1787, embora ele tenha argumentado contra a adoção da Constituição na convenção constitucional da Virgínia.
Henry não consentiu em participar da Convenção Constitucional porque "cheirou um rato": ele percebeu que os redatores da Constituição estavam tentando criar um governo mais centralizado que teria mais poder do que o regime fraco autorizado pelos Artigos de Confederação. Por causa das objeções de anti-federalistas como Patrick Henry e Elbridge Gerry, os proponentes da nova Constituição prometeram que vinculariam a aprovação do documento a uma Declaração de Direitos. Esta Declaração de Direitos, que mais tarde se tornou as primeiras 10 emendas à Constituição dos EUA, estabeleceu limites específicos para o novo governo central. Embora isso não tenha aplacado todos os antifederalistas, ajudou a arrastar a nova Constituição até a linha de chegada. Henry continuou a se opor à nova Constituição, mas sua oposição foi suavizando com o tempo. Em 1799, ele era um federalista convicto que falava contra as propostas que pediam a anulação das leis federais pelos estados, uma vez que acreditava que qualquer dissensão ou revolta contra a Constituição dos EUA levaria à guerra civil e à tirania.
