As tarântulas podem e picam pessoas. No entanto, só mordem quando se sentem ameaçadas e apenas como último recurso. A maioria das tarântulas nas Américas tem pêlos farpados que usam defensivamente antes de morder. Espécies de outras partes do mundo não têm esses pêlos e são mais agressivas.
As tarântulas fazem demonstrações de ameaça e tentam fugir antes de morder um ser humano. Mesmo quando eles mordem, eles geralmente executam mordidas "secas", ou mordidas sem veneno. O veneno é adaptado para subjugar presas e não é freqüentemente usado como medida defensiva. Embora os efeitos do veneno da tarântula variem amplamente entre as espécies, aqueles nativos dos Estados Unidos não têm um veneno perigoso. Sua mordida é comparável a uma picada de abelha. Outras espécies, como a tarântula africana Pelinobius muticus, podem causar fortes cãibras musculares e alucinações.
