Kentucky e Illinois são os dois estados que fazem fronteira com os rios Ohio e Mississippi. A junção desses dois sistemas fluviais está localizada perto de Cairo, Illinois, um porto fluvial historicamente movimentado.
A seção do Mississippi abaixo da junção do Rio Ohio é conhecida como Baixo Mississippi. O Ohio mais do que duplica o fluxo de água do Mississippi. Entre esta contribuição e as contribuições de vários outros rios menores a jusante, o Baixo Mississippi tem mais de uma milha de largura em várias áreas até chegar à região do delta da Louisiana.
Embora apenas dois estados façam fronteira com os dois rios principais, o Mississippi contém águas que drenam de 31 estados e duas províncias canadenses. Exceto por vários pequenos rios e águas costeiras do Golfo que drenam para os Grandes Lagos e a Baía de Hudson, toda a água de escoamento entre as Montanhas Rochosas e as Montanhas Apalaches drena para o Mississippi.
