O romance clássico de John Steinbeck "Of Mice and Men" gira em torno de três significados temáticos: a natureza indescritível do sonho americano, as amizades idealizadas entre homens e a natureza cruelmente desapaixonada da vida. O conto de George e Lennie mostram o melhor e o pior da natureza humana, e ambos exibem as profundezas e alturas que a humanidade pode alcançar.
A crueldade máxima da vida humana é um tema importante em "Of Mice and Men". Quase todas as pessoas no livro são profundamente solitárias e isoladas, e cada uma delas quer um amigo, mas se contentará em falar com um estranho. Mesmo quando o isolamento os enfraquece, muitos deles tentam destruir aqueles que são ainda mais fracos do que eles, como quando Crooks se concentra nas falhas de Lennie ou quando a esposa de Curley ameaça levar uma multidão de linchamentos atrás de Crooks.
Uma razão pela qual a tragédia da história de George e Lennie é tão profunda é que está claro que eles perderam um sonho maravilhoso. Eles planejam viver em uma fazenda juntos, mas esse plano não é um sonho facilmente alcançável, especialmente para trabalhadores migrantes. Mesmo o tipo de amizade que eles imaginam não é possível manter.