Os lobos cinzentos tendem a ser alimentadores oportunistas, mas eles caçam principalmente veados, caribus, alces, alces, bisões, ovelhas e outros mamíferos de médio a grande porte. Sua dieta varia dependendo do que está disponível . Os lobos cinzentos também costumam se alimentar de pequenos mamíferos (como roedores), répteis, pássaros, peixes e grandes insetos. Quando necessário, os lobos cinzentos usam frutas e vegetais para complementar sua ingestão de alimentos.
Os lobos cinzentos geralmente caçam em matilhas de seis a 10 lobos. A caça cooperativa permite que eles matem animais de grande porte com sucesso. Bandos de lobos cinzentos podem viajar mais de 19 quilômetros por dia em busca de comida. Em apenas uma sessão de alimentação, os lobos cinzentos podem comer 9 quilos de comida. Eles comem até ficarem completamente saciados. Além de caçar, eles também procuram animais mortos. Em áreas com pessoas, muitos lobos cinzentos sobrevivem da pecuária e do lixo. Os lobos cinzentos também atacam humanos, embora raramente.
Para se preparar para o outono e o inverno, quando a comida não está tão disponível, os lobos cinzentos com um suprimento constante de alimentos armazenam gordura em várias áreas do corpo. Eles são capazes de inúmeras mamadas ao longo do dia, pois o processo de digestão leva apenas algumas horas. Isso lhes permite ingerir grandes quantidades de carne sem desperdiçá-la. Os lobos cinzentos costumam comer melões, frutas vermelhas, maçãs e peras durante as estações de cultivo das frutas.
