Alguns dos efeitos negativos da Era da Exploração foram as enormes taxas de mortalidade sofridas pelas populações nativas americanas como resultado de guerras e doenças europeias transplantadas, a destruição de civilizações pré-existentes do Novo Mundo e o estabelecimento da Comércio de escravos no Atlântico. Embora a intenção fosse encontrar uma nova rota para os mercados de comércio asiáticos navegando para o oeste da Europa, a descoberta do até então desconhecido continente americano em 1492 também criou um novo mercado para o ouro e a prata ali encontrados. Os conquistadores espanhóis logo iniciaram uma campanha bem-sucedida e muitas vezes devastadora de conquista contra as civilizações indígenas, enquanto se moviam pela parte sul do continente em busca dos metais preciosos altamente valiosos.
Estima-se que 70 a 90 por cento da população nativa americana foi perdida devido a doenças europeias. A extração sistemática de riquezas e recursos pelos europeus das terras nativas, principalmente por meio do uso da guerra e do trabalho forçado pelos conquistadores espanhóis, também contribuiu para o número de mortos.
As safras comerciais de açúcar, tabaco e algodão que surgiram nas Américas exigiram grandes quantidades de trabalho duro e deram origem ao comércio de escravos no Atlântico. Durante os quase 400 anos de comércio de escravos, entre 11 e 15 milhões de escravos foram transportados da África para o Novo Mundo, no que se tornou a maior migração marítima forçada da história. As estimativas apontam para um terço dos viajantes escravos não sobrevivendo à jornada através do Oceano Atlântico. Os Estados Unidos proibiram a importação de escravos africanos em 1808, mas a prática da escravidão permaneceu legal até que a 13ª Emenda foi aprovada em 1865.
