Os macacos-aranha estão em perigo principalmente devido à perda de habitat e à caça. Sua taxa reprodutiva lenta também os torna vulneráveis, já que uma macaca-aranha só tem um bebê a cada dois ou quatro anos.
A perda de habitat do macaco-aranha ocorre devido à extração de madeira das florestas, bem como ao desmatamento para uso da terra, como agricultura de corte e queima, pecuária e agricultura comercial para safras como café, cacau e soja. As plantações de madeira substituem as florestas indígenas. A mineração de bauxita, argila, granito e areia causa desmatamento, erosão e poluição do abastecimento de água doce. A colheita ilegal de palmeiras dizima grupos inteiros de palmeiras. Rodovias, fazendas e áreas urbanas interrompem os habitats e, por preferirem vegetação antiga e evitar áreas perturbadas, os macacos-aranha não respondem bem à fragmentação do habitat. Em algumas áreas, os macacos-aranha são caçados por esporte e por comida. Eles também são capturados para tráfico de animais de estimação.
A partir de 2014, os esforços para proteger os macacos-aranha incluem pesquisas sobre o tamanho e o status das populações atuais, a eficácia das áreas protegidas e a extensão da caça furtiva. Vários parques nacionais, parques estaduais e áreas de proteção ambiental são estabelecidos em países da América do Sul, como Brasil, Colômbia, Equador, Peru e Venezuela. No entanto, em algumas áreas, a presença de insurgentes políticos e militares, bem como a falta de guardas florestais, torna a fiscalização problemática.
