Os lagartos-jacaré são exclusivamente carnívoros e se alimentam de uma grande variedade de animais, abrangendo de tudo, desde grilos e caracóis a girinos de rã, ovos de pássaros e até mesmo outros lagartos e lagartos-jacaré mais jovens. Eles são caçadores vorazes que atacam com suas poderosas mandíbulas e usam tanto sua visão quanto seu aguçado senso químico para rastrear e inspecionar a presa antes de atacá-la e devorá-la.
Lagartos-jacaré freqüentemente atacam lagartixas ocidentais e outros pequenos répteis com os quais compartilham habitats. Eles também são canibais conhecidos e têm o hábito regular de consumir lagartos-crocodilo juvenis e recém-nascidos, às vezes até seus próprios filhotes. Além disso, alguns pesquisadores acreditam que eles procuram e consomem ovos de pássaros.
Os insetos e artrópodes constituem uma grande porcentagem da dieta do lagarto-jacaré. Aranhas e escorpiões são regularmente caçados, enquanto insetos menos perigosos como grilos, caracóis, percevejos e centopéias são forragem comum para o poderoso lagarto. Larvas e ninfas de insetos imaturos também são considerados presas viáveis.
Os lagartos-jacaré trocam a pele regularmente e também podem trocar as caudas se forem atacados ou amedrontados. Embora largar a cauda possa permitir que o lagarto escape de um predador ou rival, o lagarto sofre durante a regeneração à medida que o processo de regeneração sobrecarrega seu corpo severamente.
