As corujas-grandes se alimentam principalmente de mamíferos, pássaros, répteis e anfíbios de pequeno a médio porte. Coelhos e lebres são estatisticamente as presas mais frequentes da coruja-grande. Roedores, ratos, esquilos, camundongos, lemingues e arganazes também são devorados regularmente.
Estudos têm mostrado que as criaturas noturnas são preferidas por corujas-grandes-chifrudas, já que as aves também são principalmente noturnas. A grande coruja com chifres é capaz de atacar criaturas duas a três vezes mais pesadas do que ela. De acordo com About.com, eles são os únicos animais que se alimentam regularmente de gambás, embora não exclusivamente.
Grandes corujas com chifres geralmente se alimentam de corvos americanos adultos e filhotes. Por este motivo, são frequentemente atacados por corvos como medida preventiva. Os filhotes de falcão-peregrino e águia-pescadora também são comidos por corujas-de-chifres. É comum que a grande coruja com chifres depene pássaros antes de comê-los, o que envolve arrancar e descartar partes de suas asas e pernas.
A coruja-do-mato complementa sua dieta com peixes, crustáceos, insetos, centopéias, minhocas e escorpiões. Animais domésticos, como cães e gatos pequenos, também são visados por corujas com chifres. Como a coruja-do-mato é um predador natural para muitas criaturas, é comum ver réplicas de plástico delas em áreas onde há vida selvagem problemática.
