A lula é uma importante fonte de alimento para muitos peixes diferentes, incluindo a maioria das grandes espécies predatórias. Marlins, atuns e garoupas freqüentemente comem lulas, e tubarões e raias também consomem os moluscos. Além de peixes, golfinhos, baleias, mamíferos marinhos e pássaros oceânicos são anteriores às lulas.
A maioria dos tubarões, incluindo tubarões-rapador, tubarões-touro e tubarões-martelo, consomem lulas quando surge a oportunidade. No entanto, algumas espécies, como os tubarões azuis, gostam especialmente deles. De acordo com a BBC, pensava-se que a lula gigante tinha apenas um predador? cachalotes. No entanto, um novo estudo descobriu que os tubarões adormecidos também são importantes predadores dos grandes moluscos. É possível que os tubarões apenas se alimentem de lulas mortas ou moribundas, pois parece que os tubarões freqüentemente comem lulas maiores do que eles próprios.
As lulas têm uma variedade de mecanismos de defesa para dissuadir predadores. Sua coloração de camuflagem, velocidade e agilidade são úteis para evitar presas, mas eles também podem borrifar tinta escura na água quando atacados. Essa tinta ajuda a lula a distrair seu predador por tempo suficiente para escapar. Algumas espécies de lula são capazes de desconectar um braço se ele for agarrado por um predador.
As lulas grandes também são um importante predador de outras lulas e até comem outros membros de sua própria espécie.
