Os principais predadores das preguiças são onças, grandes aves de rapina e cobras. As longas garras da preguiça, que são mais frequentemente usadas para subir em árvores e se pendurar em galhos, são sua única defesa contra predadores em o selvagem. As preguiças são mais vulneráveis durante suas viagens raras das árvores até o nível do solo.
A preguiça lenta não é páreo para o jaguar, que é o terceiro maior gato do mundo. Conhecido por seu poder e agilidade, o jaguar pode emboscar e matar uma preguiça com uma mordida. Embora faça a maior parte de sua caça no solo, o jaguar pode até seguir uma preguiça subindo pelas árvores.
Grandes aves de rapina, especificamente a harpia, também caçam preguiças. A harpia é a maior e mais poderosa ave de rapina encontrada nas Américas. Pesquisadores no Brasil coletaram os restos mortais de presas oferecidas aos filhotes da harpia e determinaram que 79% das presas da harpia eram compostas por duas espécies de preguiça. Bradypus variegatus representou 39 por cento das presas da harpia, e Choloepus didactylus totalizou 40 por cento. No entanto, a maioria das mortes de preguiças na Costa Rica não ocorre porque seus predadores naturais as matam. Em vez disso, são devidos ao contato com linhas elétricas e caçadores ilegais.
