Os biólogos evolucionistas acreditam que os lobos cinzentos surgiram há cerca de 800.000 anos, durante a época do Pleistoceno. Acredita-se que os lobos europeus e norte-americanos modernos descendem de uma subespécie que surgiu há cerca de 150.000 anos.
O lobo cinzento é o ancestral do cão doméstico. Também está intimamente relacionado com o lobo oriental, o lobo vermelho, o coiote e o chacal dourado e pode produzir híbridos férteis com qualquer uma dessas espécies. Os lobos cinzentos têm a maior variedade de todas as espécies de canídeos e são os únicos canídeos encontrados no Velho e no Novo Mundo. Eles foram exterminados de grande parte da América do Norte no início dos anos 1960, mas foram reintroduzidos com sucesso na região dos Grandes Lagos e em partes de Washington, Oregon, Idaho e Montana.
