Existem várias causas diferentes de mortalidade de leões, que incluem predação humana, fome e doenças, como o vírus da cinomose. O infanticídio geralmente contribui para uma alta taxa de mortalidade entre os filhotes de leão.
Os leões costumam morrer de forma violenta, seja como consequência da caça ilegal ou por causa de brigas com outros leões. Os humanos costumam caçar leões porque os veem como uma ameaça. Os leões lutam entre si por disputas territoriais ou lutam dentro do mesmo bando por uma morte. Além disso, é possível que um leão seja mutilado durante a caça e morra devido aos ferimentos subsequentes.
Os leões também são vulneráveis a parasitas e doenças. Um surto de moscas negras entre uma certa população de leões fez com que os leões ficassem emaciados e tivessem feridas por todo o corpo. Como resultado, a população caiu de 70 para apenas 15 quando os leões morreram ou emigraram. Além disso, os leões são vulneráveis a vírus, como o vírus da imunodeficiência felina, o vírus da cinomose canina e o peritonito infeccioso felino.
Muitos leões morrem quando são filhotes. Quando os leões machos assumem o controle de um bando, eles querem ser capazes de acasalar com as fêmeas o mais rápido possível. Como resultado, eles geralmente matam todos os filhotes que encontram, contribuindo para uma alta mortalidade de filhotes.