Os primeiros habitantes conhecidos de Oregon foram Paleo-índios, com o primeiro assentamento encontrado datando de cerca de 13.200 anos atrás, embora os arqueólogos acreditem que os humanos viveram na área 15.000 anos atrás. As primeiras tribos específicas conhecidas na área incluem os Chinook, Bannock, Nez Perce e Umpqua, entre outros.
O primeiro local encontrado de habitação humana dentro das fronteiras do Oregon atual é chamado de Fort Rock Cave, localizado perto da cidade de Fort Rock. Alguns dos primeiros vestígios humanos foram encontrados em uma área do centro-sul do Oregon chamada Cavernas de Paisley. Os restos mortais contêm DNA ligando-os à Sibéria ou à Ásia. Outras tribos encontradas em Oregon incluem Coquille, Chasta, Kalapuya, Klamath, Molalla, Takelma e Tillamook.
