Mulheres com quem John Cusack namorou incluem Minnie Driver, Neve Campbell, Jennifer Love-Hewitt e Jodi Lyn O'Keefe. Cusack nunca se casou, e rumores em 2009 sugeriam que Jodi Lyn O'Keefe terminou com ele porque ele se recusou a se comprometer.
Embora raramente faça aparições públicas e seja cauteloso quanto à sua vida privada, John Cusack namorou várias celebridades. Sua interpretação de um romântico estridente estéreo em "Say Anything ..." de 1989 rendeu-lhe uma série de fãs que gostaram de sua atuação oprimida. Na realidade, porém, seus relacionamentos nunca duraram muito. Em dezembro de 2015, a estrela de 49 anos estava solteira, com 14 relações públicas confirmadas por trás dele.
Seus relacionamentos mais sérios foram com Neve Campbell, Susannah Melvoin e Jodi Lyn O'Keefe. Ele morou com a cantora Susannah Melvoin na época de seu filme "Bullets Over Broadway" em 1995. Neve Campbell teve um relacionamento com o ator por cinco anos antes de Cusack admitir que queria namorar mulheres mais velhas. Ele saiu com Jodi Lyn O'Keefe, mas o casal se separou após seis anos de namoro intermitente, supostamente porque O'Keefe queria se casar.
Além dos relacionamentos confirmados de Cusack, rumores indicam que ele pode ter namorado Uma Thurman, Alexandra Kerry e Claire Forlani.
