A diferença mais notável entre o extinto Megalodon e sua contraparte moderna, o Grande Tubarão Branco, é que o Megalodon era muito maior. Os cientistas tentam discernir diferenças mais sutis entre as duas espécies a partir de evidências encontradas em dentes fossilizados do Megalodon.
Como o Megalodon, como o Grande Tubarão Branco, era feito principalmente de cartilagem e poucos ossos, há pouca evidência fóssil dessa criatura que foi extinta há aproximadamente 3 milhões de anos. Os fósseis sobreviventes são de dentes de Megalodon, a partir dos quais os cientistas podem estimar que seu corpo cresceu de 12 a 21 metros de comprimento e pesava até 25.000 quilos. Comparativamente, o tubarão branco médio tem de 15 a 25 pés e pesa 3.300 kg. Essa diferença de tamanho permitiu ao Megalodon atacar animais maiores, como baleias, que geralmente estão fora do menu do Grande Tubarão Branco.
O exame atento dos dentes fossilizados de Megalodon revela várias diferenças em relação ao seu primo moderno, como a profundidade dos dentes na boca e as mudanças na qualidade e número das serrilhas do dente conforme o animal envelhece. Os dentes fossilizados também revelam a natureza das vias nervosas e vasos sanguíneos próximos, que são maiores e agrupados nos tubarões-brancos, mas menores e mais distantes no Megalodon.
Essas diferenças de nuances alimentam um debate entre os cientistas se devem reclassificar o Megalodon como evolutivamente mais distante do Grande Tubarão Branco ou não.